Trần Thủ Độ, làm quan thời vua Lý Huệ Tông, chức đến Điện Tiền Chỉ Huy Sứ. Ông là em họ của Thuận Trinh Hoàng Hậu (tên thường biết là Trần Thị Dung), và thái úy Trần Thừa.
Khoảng năm 1217, vua Lý Huệ Tông có bệnh, phát điên. Vua tự xưng là thiên tướng, tay cầm giáo, tay cầm mộc, cắm cờ nhỏ vào búi tóc, múa hát từ sớm đến chiều không nghỉ, mệt thì uống rượu, say ngủ li bì hôm sau mới tỉnh. Bệnh vua ngày một nặng, chính sự giao phó hết cho họ Trần.
Năm 1223, vua không có con trai nối dõi bị Trần Thủ Độ ép nhường ngôi cho con của Thuận Trinh Hoàng Hậu là công chúa Chiêu Thánh mới 8 tuổi. Rồi vua dời đến chùa Chân Giáo, xuống tóc đi tu, lấy pháp danh là Huệ Quang Đại Sư.
Không lâu sau Trần Thủ Độ kéo hết gia quyến vào trong cung, đóng cửa thành không cho các quan vào chầu. Trần Thủ Độ cùng với Thuận Trinh Hoàng Hậu ép Lý Chiêu Hoàng kết hôn với Trần Cảnh con của thái úy Trần Thừa.
Năm 1225, Lý Chiêu Hoàng nhường ngôi cho chồng, Trần Cảnh lên ngôi, sử gọi là Trần Thái Tông. Cơ nghiệp nhà Lý đến đây rơi hết vào tay nhà Trần.
Năm 1226, thượng hoàng Lý Huệ Tông bị Trần Thủ Độ ép, thắt cổ chết. Trong cùng năm đó tông tộc nhà Lý bị bức hại phải đổi sang họ Nguyễn, nhiều kẻ phải trốn đi, như hoàng tử Lý Long Tường lên thuyền chạy ra biển đến tận Cao Ly, rồi ở lại đó làm quan. Đến khoảng năm 1994, ông Lý Xương Căn hậu duệ đời thứ 26 mới từ Hàn Quốc trở về Việt Nam nhận họ, và nhập quốc tịch Việt Nam.
Năm 1233, Trần Thủ Độ lại ép vua Trần Thái Tông phế Lý Hoàng Hậu xuống làm công chúa, rồi lập công chúa Thuận Thiên đang có thai, vợ của Trần Liễu làm hoàng hậu. Trần Liễu là anh của vua vì việc này mà tức giận họp quân nổi loạn, vua Trần Thái Tông cũng bất mãn bỏ lên núi Yên Tử có ý xuống tóc đi tu.
Trần Thủ Độ cùng các quan lên núi mời vua về không được, Độ bèn nói: “Xa giá ở đâu tức là triều đình ở đó”, rồi sai người cắm cọc chia đất tính xây dựng cung điện trên đó. Thái Tông hết cách mới phải hồi kinh.
Lúc đó Trần Liễu nổi loạn thế lực suy yếu, biết không chống nổi quân triều đình, ngầm giả làm người đánh cá đến chỗ vua xin hàng. Trần Thủ Độ trông thấy Trần Liễu liền rút gươm toan chém, vua lấy thân che cho Liễu, Thủ Độ không làm gì được tức khí ném gươm xuống sông nói rằng: “Ta chỉ là con chó săn thôi, biết đâu anh em các người thuận nghịch thế nào?”.
Trần Thủ Độ một tay chuyên quyền, tuy bạc với họ Lý nhưng có công rất lớn với nhà Trần cũng như sự toàn vẹn lãnh thổ của nước Đại Việt. Sau khi đánh dẹp hết các cuộc nội loạn, đất nước lại đứng trước họa xâm lăng của giặc Mông Cổ.
Năm 1257, sau khi tiêu diệt Đại Lý, Mông Cổ muốn lấy Đại Việt làm bàn đạp để đánh nhà Nam Tống, bèn sai sứ giả sang dụ hàng, vua Trần không chịu còn bắt bọn sứ giả giam vào ngục. Quân Mông Cổ liền nhân cớ đó kéo quân sang xâm lược, tướng giặc là Ngột Lương Hợp Thai mang vài ngàn quân xâm phạm Bình Lệ Nguyên.
Vua Trần Thái Tông đích thân cầm quân chiến đấu với giặc, thế giặc mạnh, vua chống không nổi bèn xuôi thuyền chạy về Thiên Mạc. Vua hỏi thái úy Trần Nhật Hiệu kế chống giặc, Nhật Hiệu lấy tay chấm nước sông viết hai chữ lên mạn thuyền: ” Nhập Tống”. Vua lại đi thuyền đến hỏi Trần Thủ Độ, Thủ Độ khẳng khái nói rằng: “Đầu thần chưa rơi, xin bệ hạ đừng lo”. Quả nhiên đến cuối năm đó thì quân Trần đại thắng ở Đông Bộ Đầu đuổi quân Mông Cổ về nước.
Năm 1264, mùa xuân, tháng Giêng, Thái sư Trần Thủ Độ qua đời, thọ 71 tuổi. Ông được Trần Thái Tông truy tặng thụy hiệu là Thượng phụ Thái sư Trung Vũ đại vương (尚父太師忠武大王).
